吗替麦考酚酯（骁悉）在肾内科应用的专家共识

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　　吗替麦考酚酯（MMF）作为免疫抑制剂在肾脏疾病中的应用日益广泛。为了更为合理、安全使用MMF，全国部分肾病专家于2004年12月2O日在三亚将“吗替麦考酚酯在肾脏疾病中的应用——专家建议书”作了第三次修订，经充分讨论，会议达成了如下共识： 
　　 一、适应证 　　
　　1．狼疮肾炎
　　前瞻对照及临床观察性研究均证实MMF联合糖皮质激素适用于狼疮肾炎有肾脏活动性病变者，如弥漫增殖型狼疮肾炎（WHO分型Ⅳ型）和其他类型（Ⅲ型和Ⅴ型）中有活动性病变者，其中合并血管病变如血管炎者效果更好。前瞻对照研究证实其疗效与环磷酰胺相似，但副作用相对较轻。循证医学资料证实，MMF用在狼疮肾炎缓解期维持治疗可有效防止疾病复发，长达三年耐受性较好。
            　
　　2．原发性小血管炎肾损害
　　观察性研究证实MMF联合糖皮质激素可以直接用于ANCA阳性小血管炎活动性病变如局灶节段坏死性肾小球肾炎和少免疫沉积型新月体性肾炎。前瞻对照研究显示MMF可用于经环磷酰胺诱导治疗后（如半年左右）缓解期的维持治疗。
            　
　　3．难治性肾病综合征
　　观察性研究证实对于难治性原发性肾病综合征中微小病变和系膜增生性肾炎表现为激素依赖或激素抵抗者，MMF联合糖皮质激素有肯定疗效。可用于环磷酰胺等药物无效或有严重副作用时。
　　目前观察性研究资料显示MMF联合糖皮质激素对难治性原发性肾病综合征中膜性肾病、局灶节段肾小球硬化症亦有疗效，但对后者不推荐单独使用。

　　4．IgA肾病
　　（1）IgAN缓慢进展型（病理活动性病变为主且程度较重，尿蛋白≥1.0g/天、肾功能有损害、出现高血压）及快速进展型（病理较多新月体及重度活动性病变，肾功能急剧恶化）MMF可能有效。但需要更多的临床RCT研究加以证实。
　　（2）IgAN表现为肾病综合征（病理表现以系膜轻、中度增生为主），MMF适应征同“难治性肾病综合征”。
　　（3）IgAN表现为单纯性血尿或蛋白尿（病理程度较轻，蛋白尿＜0.5～1.0g/天、肾功能正常、无高血压），不推荐使用MMF。
　　二、使用方法
　　成人推荐起始应用剂量为1.5g/d（体重≥70kg者推荐2.0g/d，体重≤50kg者推荐1.0g/d），每天分两次空腹服用。
　　狼疮肾炎治疗分诱导期治疗和维持期治疗。诱导期应尽可能使病人达到完全缓解。达到缓解后可根据病人具体情况，逐渐减少MMF及激素剂量，进入维持期治疗。诱导期起始MMF剂量见上，激素起始剂量一般为0.8～1.0mg/kg/天。诱导期治疗一版为6月。维持治疗期一般不少于2年。1年后MMF维持剂量一般在0.5～1.5g/天之间，而此时激素维持剂量一般不＞10mg/天。
　　原发性肾病综合征治疗亦分起始期及维持期治疗。在达到肾病综合征临床缓解后，可根据病人具体情况，逐渐减少MMF及激素剂量，进入维持期治疗。原发性肾病综合征起始期及维持期治疗时间依据病理类型不同而有区别。MMF及急速剂量可参照狼疮肾炎治疗。
　　MMF使用应遵循个体化治疗原则。如无效时，可更换成其它免疫抑制剂。
　　三、副作用
　　MMF的副作用较环磷酰胺及环孢素A等其它免疫抑制剂为轻，但少数患者仍可有严重副作用，用药过程中仍应密切观察。循证医学资料证实，MMF用在狼疮肾炎治疗，长达三年耐受性较好。
            　
　　1．细菌感染：
　　大剂量MMF治疗过程中可合并各种细菌感染，如肺炎、淋巴结炎、疖肿和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF，严重者应将MMF减量或停用。
　　2．胃肠道症状：
　　MMF药物代谢过程中存在肝肠循环，空腹服药可以提高药物利用度。但部分患者空腹服用可以出现腹泻、腹胀、腹痛等，多在减量后好转，然后仍可逐渐加至原剂量服用。
            　　
　　3．骨髓抑制：
　　可有WBC减少，＜3000/dl时MMF应减半量，待WBC计数恢复后MMF剂量可考虑回到原量；如WBC＜2000/dl则应停药。个别可出现贫血，减量后可恢复，但较快出现的严重贫血（如2周内下降达2g/dl）则应及时停药。血小板减少罕少，如PLT下降达6.0万/dl，应及时停药。
            　　
　　4．病毒感染： 可出现各种病毒感染，如疱疹病毒感染。应加用相应抗病毒治疗，严重者将MMF减量或停用。 　　
　　5．其它： 个别病人可以出现一过性ALT升高，如不伴有黄疸可观察并继续用药，多可以在2～4周左右恢复正常。
　　四、注意事项 　　
　　1．用药开始时应每2周监测血常规、肝功能。用药过程中如无副作用出现，应每月定期检查血常规和肝功能。出现轻度异常时应至少每周检查1次，直至恢复正常后再改为每月1次。半年内无副作用可每3个月检查1次。
            
　　2．MMF一般需与激素合用，除非队激素有禁忌症者可考虑单用MMF，但单用MMF的疗效有待进一步临床观察。激素在合用MMF时，其剂量有可能比单用激素稍小或减量稍快。
　　3．MMF不能与硫唑嘌呤合用。但MMF停药后继用硫唑嘌呤是可行的（序贯治疗）。
　　4．在临床上应避免在缺乏病理诊断或在非难治性肾病综合征时即将MMF作为第一线用药倾向。 　　
　　5．在肾功能损害时（GFR＜25ml/min），MMF剂量应减少。
　　笔者的读后感：
　　1：狼疮性肾炎：文中提到骁悉在“前瞻对照研究证实其疗效与环磷酰胺相似，但副作用相对较轻”，但是考虑到它比较昂贵，性价比没有环磷酰胺好，所以，六版《内科学》还是把它排在环磷酰胺后面，作为狼疮性肾炎的治疗方法之一。
　　2：难治性肾综：文中两次提到“观察性研究”，观察性研究是循证医学的一项方法，因为没有对照组,可靠性较差,没有随机对照研究（RCT）准确，所以，六版《内科学》在肾综里谈到骁悉时说“近年一些报道表明，该药对部分难治性肾病综合征有效，尽管尚缺乏大宗病例的前瞻对照研究结果，但已受到重视”，也就是说，骁悉在肾综中的作用还有待更高级别的研究，所以，他仍然排在环磷酰胺之后。文中也没有再提骁悉副作用小的事情，因为环磷酰胺在肾综中的用量是6-8克，比狼疮小一半，本身副作用就不大，这个时侯再提骁悉的副作用小就没有道理了。
　　和环孢素相比，骁悉不能单独使用，必须配合激素一起使用，是它的不足。而环孢素可以单独使用，价钱也便宜许多。所以，教科书也把它排在环孢素之后。
　　3：IgA肾病：文中提到“IgAN缓慢进展型”时，满篇用词极为婉转“可能有效”，“但需要更多的临床RCT研究加以证实。”考虑到激素的物美价廉，以及骁悉的价格昂贵，患者用时还是考虑周全，花钱冒这个险是不是值得。
            　
           

 

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