冷球蛋白血症性肾小球肾炎的发病机制

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      1.　混合性冷球蛋白血症的发生机制　在Ⅲ型MC中，多克隆抗-IgG免疫球蛋白的产生，可能与免疫调节相关的抗-球蛋白产生的生理机制发生紊乱以及抗原刺激相关。而Ⅱ型MC中单克隆抗IgG抗体可能与某克隆的B细胞异常增生有关，如淋巴系统增生性疾病。显然，长期同一抗原刺激B细胞产生多克隆类风湿因子(RF)，促使某一克隆的B细胞活化、增殖，产生单克隆RF。MC患者外周B细胞比正常细胞产生更多的IgM-RF。有作者发现，在Ⅱ型MC及继发于免疫系统恶性疾病的Ⅱ型MC，其单克隆IgM具有相同的交*基因型。据推测，某种抗原(如刺激RF产生的抗原)结合到Ⅱ型或Ⅲ型多克隆IgG上，形成IgM-RF抗复合物抗体。

　　近年来，许多研究小组证实，在各型MC患者的血清中，抗HCV抗体及HCV-RNA阳性率明显升高，提示感染及病毒复制的存在，以及慢性感染在冷球蛋白的产生中可能起重要作用。外周血单个核白细胞，特别是B淋巴细胞是HCV病毒肝外复制的场所，在慢性感染时更为明显。因此人们推测，当某些患者存在慢性HCV感染时，病毒在B淋巴细胞内直接复制，刺激多克隆的B细胞活化，产生过量IgM-RF，导致Ⅲ型MC。此外，在一小部分患者中、多克隆B细胞在病毒感染刺激后活化，可能转变为单株的B细胞异常增生，产生单克隆IgM－RF(Ⅱ型MC)。

　　2.　HCV感染在冷球蛋白血症性肾炎发病机制中的作用　在三组大型的临床研究发现，Ⅱ型MC及MPGN患者中，HCV抗体和HCV-RNA检出率接近100%，提示冷球蛋白血症性肾炎总是伴有HCV感染。但病毒是否直接导致肾脏损害仍有争议。HCV抗原是否直接介导免疫复合物性肾小球损害，而与伴发的冷球蛋白血症无关(如同HBV抗原在HBV感染中的作用)；或者肾脏损害是由病毒介导，通过诱导淋巴系统增生性疾病，活化B细胞克隆产生单克隆IgM所致；并且只有在Ⅱ型MC存在时才会出现肾脏损害；有关上述问题目前还有争议。美国和日本的资料显示，Ⅱ型MC和MPGN通常同时出现于HCV感染的患者，但同样的肾脏损害可出现于没有冷球蛋白血症的患者。而意大利和法国则没有发现伴HCV感染的特发性MPGN存在Ⅱ型MC。

　　从MPGN伴HCV感染患者体内分离出在37℃可溶性冷球蛋白，静脉注射到小鼠体内，可以成功地复制MPGN的动物模型。进一步分离出IgM-κ，其不含任何病毒抗原成份，注射后也会出现肾小球内的沉积现象，揭示冷球蛋白中IgMκ-RF成份，对某些肾小球结构具有特殊的亲和力，如同轻链沉积病。

　　根据以上证据，有作者推测，由于原位或循环IgG抗体-HCV复合物与IgMκ-RF结合，而IgMκ-RF对肾小球基质具有特殊的亲和力，最终导致冷球蛋白血症性肾炎。

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