糖尿病肾病的发病机制

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    糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最严重的并发症之一，也是重要的死亡原因。1型和2型糖尿病的肾脏受累率分别为30％和20％。由于2型糖尿病发病年龄较大，部分患者在肾脏受累以前即死于其它原因，故不能认为2型糖尿病的肾脏累及率低于l型糖尿病。在欧美国家和日本，DN占慢性肾衰竭病因的30％~50％，是单个疾病中最重要的致病因素；我国上海地区统计结果约占10％，但随着糖尿病发病率不断升高，DN越来越成为我国慢性肾衰竭的一个重要病因。DN早期表现为肾小球内高血压、高灌注、高滤过，进而出现肾小球毛细血管袢基底膜增厚和系膜基质增多，最后肾小球硬化；临床上早期表现为肾小球滤过率升高，随后出现微量白蛋白尿，一旦出现明显蛋白尿，病情将不断进展，直至发展为肾衰竭。在糖尿病早期，严格控制血糖、纠正肾小球内高血压可延缓或阻止DN的发生和进展。DN所致慢性肾衰竭的预后明显较其他病因所致差。

    【发病机制】高血糖是DN发生发展的关键因素；而高血压和其他代谢紊乱如高脂血症等，则是重要的加重因素。

    一、高血糖及相关的糖代谢紊乱

    (一)高血糖的直接作用 高浓度葡萄糖直接作用于血管内皮细胞，使细胞形态改变，基底膜增厚和血管收缩；作用于肾小球系膜细胞，引起细胞外基质合成增多、对血管活性物质(如血管紧张素Ⅱ等)缩血管作用的反应性下降。上述作用部分是由蛋白激酶C介导的。

    (二)晚期糖基化终末产物 高血糖持续存在时，葡萄糖可与氨基酸及蛋白质发生非酶糖基化反应，生成不可逆的晚期糖基化终末产物(advanced glycosylation end-products, AGEs)。DN患者血清和肾组织中AGEs含量增高。基底膜中胶原生成AGEs后不易被降解，使基底膜增厚；基底膜与主要阴离子成分硫酸乙酰肝素的亲和力下降，引起基底膜负电荷减少，滤过膜电荷屏障异常。血管内皮细胞、肾小球系膜细胞、肾小管上皮细胞、单核-巨噬细胞等均有AGEs受体，AGEs与相应细胞的受体结合后，可促进细胞分泌细胞因子，包括血管紧张素Ⅱ、一氧化氮、生长因子尤其是转化生长因子TGFβ1、趋化因子、活性氧等。这些物质在肾小球基底膜增厚、系膜基质积聚和血流动力学异常的发生中起重要作用。

    (三)山梨醇的作用 高血糖时肾脏、晶体和视网膜等组织对葡萄糖的摄取不依赖胰岛素，使组织内葡萄糖含量不断升高，过高的葡萄糖在醛糖还原酶作用下生成山梨醇，后者很少被代谢，从而引起细胞内高渗，Na+-K+ ATP酶活性下降，导致细胞功能障碍。

    二、血流动力学改变 糖尿病一经起病，即出现肾小球内“三高现象”，即肾小球内高血压、高灌注、高滤过，这主要是由于肾小球人球小动脉扩张所致。其机制尚不完全清楚，至少部分与高血糖有关，血管紧张素Ⅱ、心房肽、一氧化氮、前列腺素、胰高糖素等也可能参与作用。在糖尿病大鼠实验中发现，理想控制血糖可以纠正糖尿病早期的肾小球内高血压和高滤过。糖尿病尤其是2型糖尿病常合并存在高血压，在DN发病中起重要作用。 DN时蛋白尿主要为肾小球性，与基底膜负电荷丢失和结构改变、肾小球高血压及血管紧张素II等的作用有关，早期主要为滤过膜负电荷屏障异常引起白蛋白滤过增多，表现为微量白蛋白尿和高度选择性蛋白尿，随病情发展，滤过膜结构发生明显改变，出现非选择性蛋白尿。

    三、遗传和环境因素 DN的发病有遗传因素参与，有家族聚集性，双胞胎中一位患DN则另一位患DN的危险性显著升高。有研究提示DN的发生可能与血管紧张素转换酶(ACE)的基因多态性有关，双缺失基因型者易患DN。

    环境或后天因素包括肥胖、高血压、高脂血症、吸烟、男性等，也在疾病的发生和发展过程中起重要作用。

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