LDL净化治疗对动脉硬化进展抑制作用的意义

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　　都岛基夫 斯波真理子 河口明人

　　日本Apheresis学会杂志 15(3)，1996

　　1. 前言

　　高胆固醇血症和动脉粥样硬化

　　多种心脏血管疾病存在动脉粥样硬化病变，是引起血栓或出血的发病学原因。

　　(1)在动脉硬化灶可见有摄取胆固醇酯或结晶性胆固醇酯的泡沫细胞的蓄积，与纤维蛋白的沉积共同造成血管内膜增厚。

　　(2)内镜检查可见有白色稳定的含纤维成分的斑块和黄色富含胆固醇的粥样硬化。受损时可发生出血或形成极不稳定的斑块。溃疡、出血、血栓的复合病变具有很高的梗塞危险性。高胆固醇血症是动脉粥样硬化的主要启动因素。

　　(3)高胆固醇血症是一种血小板活化、血液凝固和血栓形成的促进剂，高胆固醇血症作为冠心病的危险因素，早已由Framingham研究(1971)、MRFIT(1986)等众多冠心病流行学研究所证实。

　　(4)Faster等(1992)的观察证明，不稳定斑块的薄纤维膜很容易破裂出血并伴有血栓形成。由于采用降低胆固醇的治疗，可使粥样硬化斑块缩小并被胶原纤维置换，形成稳定的斑块。

　　(5)不稳定的斑块易发生冠状动脉挛缩，使用降低胆固醇的药物或LDL净化治疗，可减轻冠状动脉挛缩。近年由于消胆胺(Cholestyramine)、丙丁酚(Probucol)、HMGCoA还原酶抑制剂如他汀类(Astatins)、贝特类(Fibrates)等有效降低胆固醇药物的开发，有报告提示用于心脏血管疾病的一级预防、二级预防，有防止动脉粥样硬化斑块进展和促进斑块退缩的作用。

　　家族性高胆固醇血症(FH)是一种极难控制的高脂血症，在生命的早期阶段即可发生动脉粥样硬化，在青春期即可发生冠心病。单纯使用药物治疗很难使胆固醇降低，不能阻止动脉粥样硬化疾病的发生和发展。为此而开发的LDL净化疗法，对难治性高脂血症可有效地降低胆固醇，是目前对FH唯一有效的治疗手段。近20多年来，由于LDL净化疗法的实施延长了众多FH患者的生命。

　　LDL净化疗法的作用

　　(1)伴随LDL-C血浓度的降低，可预防动脉粥样硬化的病变进展，使斑块退缩。这是治疗的最主要的目标。

　　(2)使纤维蛋白原等凝血因子水平降低;血液流变学的改善，有可能预防血栓形成。其作用时间，在净化治疗后可持续24~48小时。

　　(3)有报告可降低作为动脉粥样硬化独立危险因素的Lp(a)的血浓度。

　　Koga等(1991)报告1例FH病人，经LDL净化治疗后6年又7个月，冠状动脉造影见有粥样硬化斑退缩。此例病人后因心室纤颤死亡，尸体解剖冠状动脉不见富含脂质的粥样硬化斑，而是以纤维成分为主的全周性或偏心性血管壁肥厚，肥厚部几乎全为胶原纤维。仅在中心部的坏死区及其周边见有泡沫细胞聚集。提示由于LDL净化治疗，伴随动脉粥样硬化斑的退缩，病变进展抑制，不稳定的斑块变成稳定的斑块。

　　2. LDL净化治疗的方法和适应症

　　LDL净化治疗的方法，从早年的血浆置换法逐步发展为双重膜滤过法、免疫吸附法、肝素沉淀法(HELP系统)、硫酸葡聚糖乙酸纤维素珠吸附法(Liposorba系统)等。无论何种方法，都是在体外循环条件下分离血浆。血浆中的载脂蛋白B(LDL及其载体蛋白)可用免疫吸附法除去，或用LDL分子筛滤过法除去，或用LDL静电吸附法除去后，血浆再与血细胞混合回输病人体内，从而使血循环中胆固醇减少以达到预防动脉粥样硬化的目的。

　　血浆置换法由于同时除去血浆白蛋白、免疫球蛋白和HDL等有用的蛋白质，置换的冷冻血浆难免有作为传染原的危险性，而且成本较高。免疫吸附法是使用单克隆抗体吸附柱，有报告提示，抗体有漏出吸附柱进入循环使IgG增高的可能性。双重膜滤过法使用的二次膜的分子筛作用，可防止白蛋白、免疫球蛋白和HDL的漏出。硫酸葡聚糖乙酸纤维素珠吸附法，可选择性除去LDL，操作容易，成本较低;但须注意对使用ACE抑制剂的病人，有可能诱发休克。

　　在日本，LDL净化疗法，以纯合子FH和杂合子FH合并缺血性心脏病药物治疗无效的患者为对象。LDL净化治疗通常以血浆总胆固醇(TC)降到100mg/dl以下为目标，进行2~6L血浆的净化，每2周进行1次治疗。在后1周由于胆固醇反弹，治疗效果消失，须加用降脂药物。净化治疗后的TC反弹曲线，据斯波等的研究见图1。

　　 　　□：为纯合子FH病例;△：为原因不明纯合子样病例;○：为杂合子FH病例

　　(Harada-Shiba M, et al. Arteriosclerosis and Thrombosis 12: 1071, 1992)

　　如果不考虑LDL净化治疗的较高费用，对纯合子病例为达到积极的抑制动脉粥样硬化病变的进展，特别是期待其退缩为目标，应集中每周进行1次净化治疗。此外，从费用/效益比的角度出发，对杂合子FH的净化治疗的实施方案和达到的目标，与冠状动脉病变的动向相关，是个尚须今后进一步研究的课题。此外，对高Lp(a)、闭塞性动脉硬化症、胶原病等也可在短期内使用本疗法。

　　3. LDL净化与非侵袭性方法对动脉硬化预防的比较研究

　　迄今为止，关于抑制动脉粥样硬化病变进展，使粥样斑块退缩的实验研究已有很多。从冠状动脉造影(CAG)所得到的结果，计测动脉硬化的进展度的方法正在研究。另外，纯合子FH患者主动脉瓣及其周边的粥样硬化使瓣膜口狭窄也是有待研究的一大问题。

　　Saal等报告(1986)，用免疫吸附法的LDL净化，在1~4年间，每周进行1次治疗，缺血性心脏病积分，9例中有7例改善;负荷ECG，8例中有5例改善。

　　Keller报告(1991)1例用免疫吸附法每周进行1次LDL净化治疗，用Duplex Scan扫描，见有颈动脉粥样硬化斑消失。此例病人即使负荷ECG亦未见病变的进展。本文作者等以从髂总动脉分支处之上4cm到腹主动脉早期出现的动脉硬化患者为对象，采用单纯动脉造影和CT扫描，对大动脉壁的钙沉着体积率与含有动脉壁肥厚的壁体积率，进行彩色图象分析，研究动脉硬化的进展与退缩。每2周进行1次LDL净化治疗。其结果为：FH合并冠状动脉疾病6例(男3例、女3例，平均50岁)，观察期限平均为46个月。钙化体积率从11.0%到13.2%，上升率为0.49%/年;壁钙化体积率从31.5%到32.1%，有-0.02%/年的退缩率。同时对FH患者16例(男4例、女12例，平均52岁)，给予丙丁酚单剂量500~750mg，随访时间平均24个月，钙化体积率从3.1%到3.6%，平均0.13%/年;壁钙化体积率从23.9%到21.2%，平均-0.29%/年的进展率，二组比较未见有统计学意义的差别。

　　4. 用CAG观察动脉粥样硬化的进展与退缩

　　据 Hombach等的报告，对Ⅱa型高脂血症的FH纯合子患者4例，杂合子患者6例，用免疫吸附法进行LDL净化治疗，最长随访5年。在22处狭窄病变之中，见有10处退缩;见有进展的仅有1处。另有报告，在一组有79个部位的动脉粥样硬化斑中，见有21个部位有退缩;仅见2个部位有进展。另有多个报告，例如具有冠状动脉2支以上病变的FH患者，进行约2年的降脂药物治疗，在观察的13例中仅有1例可见斑块退缩;而在并用LDL净化组，9例中见有3例病变有退缩。

　　岸野等用双重膜滤过法治疗1例FH病人，见有2个部位的斑块退缩，Yamamoto等利用作者的病例和岸野等的病例共同进行研究，在9例纯合子FH(男3例、女6例)和8例杂合子FH以及具有纯合子样临床表现原因不明的1例，观察动脉粥样硬化的进展和退缩。结果见表1。

　　除外1例4岁的纯合子病例外，观察动脉粥样硬化改变的LDL净化治疗方法为改进的血浆置换法、双重膜滤过法、LDL吸附法。病例1在治疗的5.5年后未见新的粥样硬化斑形成，连续进行了9年的LDL净化治疗。例2在3岁时冠心病发病，左冠状动脉主干严重狭窄，左锁骨下动脉、左肾动脉见有血栓性狭窄。本例在6岁开始进行LDL净化治疗，观察5年未见斑块进展;主动脉瓣的胆固醇沉积逐渐减少，主动脉瓣狭窄和闭锁不全有改善，但左主干冠状动脉血栓未见退缩，遂实施冠状动脉旁路移植术(CABG)。本例到本文报告时已进行了15年的LDL净化治疗，仍在继续进行治疗中。例3从12岁起到现在，经过12年的LDL净化治疗，在治疗开始时所见的主动脉瓣狭窄和闭锁不全，在经过4年及10.5年后的观察，有缓慢地恶化，正在考虑手术治疗中;然而，在治疗开始发现的右冠状动脉的50%狭窄几乎无进展。例5在CABG术后经过10.5年的LDL净化治疗，未见新的再狭窄发生;其后结婚并生有一子，2.5年后因AMI猝死。例6经过7年的LDL净化治疗后转到他院，后在随访中得知该例病人因AMI死亡，其间的治疗情况不详。例7~9为同胞兄弟，经过13~13.5年的LDL净化治疗观察，例7的冠状动脉左回旋支及左前降支的斑块退缩到壁不整齐。例8正常冠状动脉，未见新的病变发生，其后也无心绞痛症状。例9的右冠状动脉有25%的狭窄，未见改变。 例10为原因不明的具有纯合子FH样症状，从31岁到现在，经过12年的LDL净化治疗，因心绞痛及早期再狭窄进行了5次PTCA治疗，在第5次治疗成功后，经过5年未见再狭窄，动脉粥样硬化病变未见变化。

　　在杂合子FH的8例中，3例见有冠状动脉粥样硬化病变退缩，2例未见改变，1例在3.5年后中断治疗，其后死亡;另有2例恶化。

　　注：*改为联合药物治疗。

　　Koga等(1991)观察纯合子FH病例1例和杂合子FH病例4例，用双重过滤法和LDL吸附法进行15~62个月的治疗。用计算机图象解析装置分析治疗前后冠状动脉病变的变化。在纯合子病例的12处病变中，2处有退缩，9处无改变，1处有进展。在杂合子病例的33处病变中，27处有进展，6处有退缩。实施CABG的病例，在14根移植的血管中有13根持续保持通畅状态。

　　据LARS研究(对FH合并冠状动脉粥样硬化，降脂药物联合LDL净化治疗的多中心研究)的结果(1992)，7例纯合子FH(男4例、女3例，平均44岁)和25例杂合子FH及5例非FH(男18例、女12例，平均55岁)，主要用硫酸葡聚糖乙酸纤维素珠吸附法，以改善TC和LDL-C为主要目标，每1、2或4周进行1次吸附治疗。纯合子平均治疗49个月，其他进行32个月。然后进行CAG，观察其病变退缩;用计算机动脉壁自动扫描计算狭窄率。纯合子组TC在治疗前平均为627mg/dl，治疗中的前期值为440、后期值为149mg/dl;杂合子及非FH组，TC在治疗前平均为388mg/dl，治疗中的前期值为247、后期值为105mg/dl。LDL-C值，纯合子组治疗前平均为500mg/dl，治疗中的前期值为388、后期值为105mg/dl;杂合子及非FH组治疗前平均值为311mg/dl，治疗中的前期值为188、后期值为69mg/dl。以病变两个阶段以上变化为评价标准，病变未见进展而有退缩者为退缩例，纯合子7例中有4例(57.1%);杂合子及非FH组30例中有10例(33.3%)。病变无退缩而有进展者为进展例，纯合子为0例;杂合子及非FH组30例中有5例(16.7%)。两组混合以病变数评价，106处病变，21处有退缩。纯合子病变的进展与高胆固醇血症相关，除有吸烟、高血压等危险因素的少数病例外，青年FH患者LDL净化治疗对预防和阻止动脉粥样硬化病变的发生和发展有益。

　　据日本金泽大学研究组(1994)，对杂合子FH进行LDL净化治疗，经过50个月观察的16例(男11例、女5例，平均49岁)，仅用药物治疗观察49个月的19例(男16例、女3例，平均49岁)为研究对象。治疗前后冠状动脉造影所见，LDL净化组有48处病变，药物治疗组有61处病变，用计算机解析。最小血管口径改变，LDL净化组从1.78±0.13mm到1.82±0.11mm，有增加倾向;药物治疗组从1.94±0.08mm到1.81±0.09mm，呈有意义的减小(p<0.05)。断面狭窄率，LDL净化组从27.5±1.8%到26.8±1.8%，有减小倾向;药物治疗组从25.4±1.3%到30.4±1.8%，有增加倾向。即最小血管口径和断面狭窄率在药物治疗组向病变的进展方向改变，在LDL净化组向病变的退缩方向改变。此外，LDL净化组与未治疗组、药物治疗组以及CABG组相比较，猝死的发生频率降低，心绞痛症状也多有改善。

　　Yamamoto等在日本九州进行的LDL净化K-LAS组研究，37例(男21例、女6例，13~71岁)，结果为：TC有64%，TG有67%，LDL-C有72%，Lp(a)有68%降低，在5年中见有稳定的降低率。其中，18例有冠状动脉1支以上病变，7例发生新的冠状动脉疾病，1例继续LDL净化治疗5.6年后猝死，3人持续4.6年净化治疗后因AMI发病，实施PTCA或CABG治疗。

　　HELP-LDL净化治疗已有很多研究报告。一组51例FH患者每周用肝素体外LDL沉淀系统(HELP System)治疗并联合降脂药物，进行2年的治疗观察，CAG提示：33例中有23例退缩，1例无变化，9例有进展。

　　德国有很多人对LDL净化治疗进行了研究。一组含有2例纯合子在内的32例FH患者，每周净化治疗1次，经过3年。LDL-C平均值，治疗前为249mg/dl，治疗后为83mg/dl;双侧跟键肥厚缩小，心绞痛症状全部改善，负荷ECG未见恶化。在实行CAG观察的24例中，16例病变无变化，3例有进展倾向，5例有进展。

　　Thompson等(1995)对42例杂合子FH患者，使用Simvastatin降脂药物联合每2周1次LDL净化治疗(净化组)与Simvastatin合并阴离子树脂胆汁酸吸附剂治疗(药物组)两组，观察2年。两组的LDL-C降低无差别;而Lp(a)有很大差别，净化组降低23%，药物组上升22%。

　　Kroon等(1996)的LDL净化动脉粥样硬化退缩研究(LDL-apheresis atherosclerosis regression study，LAARS)，观察对象为30~67岁的冠心病患者，除外具有其他主要冠心病危险因素、纯合子FH、V型高脂血症、AMI、肝肾疾病、左室射血分数不足0.3者以及在近3个月内实行CABG或PTCA者。42例男性，在进行饮食指导后给予Simvastatin 40mg/d单独治疗组21例(药物组)，与同时再联合2周1次，每次处理血浆量5L的LDL净化治疗组21例(净化组)。两组临床背景无差别，观察2年。治疗中，TC水平净化组降低53%、药物组降低40%(p<0.001);LDL-C水平净化组降低63%，药物组降低47%(p<0.01)。冠状动脉平均直径的变化，净化组为-0.01mm，药物组为0.01mm。狭窄率，净化组为0.6%，药物组为0.7%，无统计学差别。净化组运动负荷试验，至ST降低的时间有意义的延长，降低的幅度有意义的减小，提示心功能有所改善。

　　5. 对FH患者的LDL净化疗法的意义和展望

　　从上述LDL净化治疗的研究结果，可见其意义如下。

　　(1)对纯合子FH的治疗效果显著;对杂合子可见黄色瘤退缩，动脉粥样硬化的进展有效的抑制和退缩，寿命延长。长期进行LDL净化治疗的患者，尽管有进行性主动脉口肥厚、狭窄，需要手术治疗的病例，但是为了防止胆固醇的反弹，有必要每周进行1次的净化治疗。

　　(2)杂合子FH，据Thompson以及LAARS研究等的结果，药物组与净化组二者对抑制动脉粥样硬化的进展和使斑块退缩没有差别，药物也可能使胆固醇下降，使血液流变学和血液凝固性改善，ECG和心功能改善;但药物不能使Lp(a)下降。据Thompson等的研究，每2周1次的LDL净化治疗，可使Lp(a)有效降低，动脉粥样硬化斑退缩，这也说明Lp(a)是动脉粥样硬化的强危险因素。因而对动脉粥样硬化的预防和斑块退缩，Lp(a)回复原来水平的时间也应是需要考虑的因素之一。伴随脂质的降低，血小板聚集功能降低，血管痉挛的改善，也需要药物或LDL净化治疗的维持。对动脉粥样硬化进展抑制的有效和无效病例，还与其他因素有关，例如：①LDL净化治疗的时间间隔;②年龄;③性别;④吸烟、高血压等其他冠心病危险因素的存在等。作者等比较了杂合子FH冠状动脉性疾病发病与未发病的背景因素，女性血脂异常程度强的患者多有血管障碍发病;男性TC基础水平无差别而有吸烟者，腹主动脉粥样硬化倾向强，而青年人则多有冠心病发病。因而，对FH患者胆固醇高值同时具有其他危险因素者，冠心病的预防和管理更为重要。LDL净化治疗或降脂药物治疗的效果，对无其他危险因素的纯FH的高脂血症，青年病人比老年病人更为有效，若合并其他危险因素时，其效果减低。

　　由于LDL净化治疗的患者数较少，一度治疗费用较高，漫不经心地采用2周1次的净化治疗，其疗效与药物治疗无多大差别;患者不仅花费的时间长，在费用/效益比方面也并无获益。冠状动脉疾病的冠状动脉胆固醇沉积，内镜检查所见，从黄色的活动性斑块到白色的非活动性斑块的时限，以每周进行1次净化治疗者，看来对斑块的退缩较为有益。

　　此外，LDL净化治疗对冠状动脉PTCA或CABG等介入治疗后的病变演变，尚须进一步开展研究。

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