微小病变型肾病综合征发病机制的新进展

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　　2 细胞因子表达异常学说

　　实验动物及人类肾病研究表明MCNS患儿血循环中存在细胞因子，这些细胞因子具有血管通透活性，并在MCNS时有异常表达，可能参与了蛋白尿的发生。目前认为在MCNS中有肯定意义的细胞因子主要有白细胞介素（ILs），肿瘤坏死因子（TNF）。

　　IL-2、IL-2R、sIL-2R:目前有关IL-2在小儿MCNS表达情况各家结论不一。有学者发现复发期MCNS的PBMC用植物血凝素（PHA）刺激后IL-2生成增多;而最近研究表明，MCNS患者活动期血浆及淋巴细胞培养上清液中sIL-2水平高于对照组，与此相反，其淋巴细胞经PHA刺激后细胞表面IL-2R的表达和IL-2的产生能力都减低，推测高水平的sIL-2R可能通过结合IL-2或封闭抑制T细胞表面IL-2R的表达，从而使IL-2不能通过自分泌途径活化淋巴细胞。提示:MCNS患儿sIL-2R反馈抑制了细胞免疫功能。IL-6与GP 130 :近年来，IL-6在肾脏病中的作用日益受到关注，IL-6是一种多功能的细胞因子，具有广泛的生物学活性。GP 130 是IL-6靶细胞膜上的一种I型糖蛋白分子（分子量130000，简称GP 130 ），它是IL-6发挥生物学效应及信息传递中的关键性物质。研究表明 MCNS患儿PBMC内IL-6mRNA及GP 130 mRNA表达显著高于对照组。说明MCNS患儿PBMC中IL-6、GP 130 基因处于激活状态，基因转录增强，血清中IL-6及GP 130 水平升高。进一步研究证实，IL-6首先与IL-6受体结合，然后识别GP 130 ，三者共同形成有生物活性的三元复合体，该复合体立即激活细胞内多种激酶，导致蛋白磷酸化和核基因表达，促进/抑制细胞生长或诱导细胞分化。提示IL-6、GP 130 表达异常参与了MCNS的分子发病。IL-8:是20世纪80年代后期发现并命名的一种新的细胞因子，研究表明IL-8参与了多种炎症疾患的发病过程。国内外资料表明IL-8与MCNS的发病有关。Garin等发现IL-8可改变鼠肾小球基底膜的硫化物代谢。为此测定了MCNS患儿PBMC中IL-8mRNA表达及血清IL-8水平，结果显示，MCNS复发期血清IL-8水平升高，缓解期下降，复发期MCNS病人的PBMC培养上清液可增加鼠S 35 掺入量，此效应可被IL-8单克隆抗体阻断，再加入重组IL-8后又可出现，表明IL-8可影响GMB含硫化合物的代谢。
    Garin的研究表明IL-8通过影响GMB上硫化物的代谢而改变其负电荷屏障，使GMB通透性增高，导致蛋白尿。Wada等的动物实验表明，抗IL-8抗体有预防蛋白尿的作用。提示IL-8与MCNS的发病密切相关。 TNF:可由单核细胞、T淋巴细胞、肾小球系膜细胞（GMSC）产生，研究发现活动期MCNS患儿与缓解期患儿及对照组相比较，其血清TNF-α水平明显升高，同时PBMC合成TNF-α增加，TNF-αmRNA表达增强。Savin等体外研究发现TNF-α能抑制肾小球上皮细胞合成硫酸类肝素蛋白多糖，环孢素A可阻止此效应 。提示TNF-α在MCNS蛋白尿产生中发挥作用。SIRS:研究发现 未治疗的MCNS患者血清及尿中存在SIRS活性。当MCNS患者CD8细胞在体外培养时能自发分泌SIRS，而且MCNS患者的血清和CD4细胞培养上清液均能诱导正常人CD8细胞生成SIRS。因此认为其活性是由抑制一诱导淋巴细胞（Suppressor-inducer Lymphocyte）所产生的，其分子量13，000d～18，000d，在本病的免疫调节中起一定作用。以上研究表明，MCNS患者血循环中存在多种异常表达的细胞因子，可能与其非炎症性蛋白尿产生有关。

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